Posee una rica historia ya que el poblado que le da origen data de los inicios de la colonización española. Su denominación deriva de Paso del Sandú y de la Isla de Ypauzandó (hoy isla caridad) como lugar de paso de ganado. Según la tradición, su fundador Pay Sandú sería un fraile jesuita supuestamente nacido en Buenos Aires, y que habría fundado una reducción con doce familias aborígenes procedentes de las Misiones Jesuitas en el año 1772, prácticamente en el lugar en que desarrolló la actual ciudad.

Pero esta tradición ha sido cuestionada: en 1919, P. Baldomero Vidal inició una investigación en los diversos archivos eclesiásticos que no encontró rastros de la existencia, que había sido siempre presumida y no probada, del "P. Sandú". En los años siguientes, en cambio, encontró menciones del nombre de Paysandú en documentos más antiguos que 1772.

El poblado se transformó en un asentamiento con puerto y saladero para fabricar tasajo y acopiar cueros. En 1805 se crea la Parroquia de Paysandú, lo que significa de hecho el conocimiento de la villa. En 1810 se le encarga a benito Chain la planificación y el delineamiento del Pueblo de Paysandú.